Simpler than conspiracy (1) --- It's because we didn't know

最近和朋友討論到藥廠陰謀論，指稱藥廠為獲利創造疾病的問題，還把醫師濫開藥物的情況也放到同一個主題底下去討論，市面上甚至有專書在討論這件事，真是讓我看了又氣又無奈。

藥廠這幾年的確搞出不少亂七八糟的案子，像是tamiflu（克流感）在BMJ（British Medical Journal）引起的lack of efficacy爭議，和這陣子麻煩纏身的GSK，在中國行賄被罰的新聞，都一再打擊藥廠的形象。說起來，好像也不能說民眾相信陰謀論沒有道理。

但就像建築業有人行賄，不代表所有房子都是官商勾結陰謀下，不被需要的產物。在新藥研發的領域中，大部份的藥物之所以能夠通過審核上市，還是有其科學根據與市場需求存在。像tamiflu這樣的例子，畢竟只是少數中的少數，全以藥廠陰謀論之，不甚公允，且很多陰謀論者舉出來看似極不合理，不用陰謀論來解釋，實在說不過去的例子，背後的理由往往比各位想得還要簡單。

這裡，我想用這一系列的三篇文章，試著闡述一下，看看能不能讓大家稍稍理解那些看似解釋不過去的矛盾處，背後的理由有多麼簡單。

首先，讓我們先來說個關於籃球的故事，暖暖身。

有在打籃球的朋友，對於「中距離跳投」這個名詞，應該都不陌生吧？

在這個NBA球員人人都愛投三分球的年代，「中距離跳投」常常被說成是一種失落的藝術。

按照conventional wisdom，我們會認為，離籃框愈近，投籃命中率會愈高。所以一般來說，中距離投籃一直都被視為是一種較三分球穩定的得分手段，看球時也常常會聽到球評批判某某球隊太過倚賴三分球投射，這樣在激烈的比賽中，得分將會不夠穩定，無法勝出。

但如果你看過這個網站的分析文章，也許會對這件事情有不同的看法。讓我們好好研究一下下面這張圖：

這是NBA上一個賽季中，所有球隊在不同位置出手的命中率與頻率圖。出手頻率由六角形表示，灰色越深，出手頻率也越高。

從這張圖裡，我們可以很明顯得看出來，除了在籃下出手之外，三分球，尤其在兩個底線的命中率，並沒有比兩分球低到哪裡去，甚至在右邊底線的三分球出手，得分效率還比大部份的中距離投射，在命中率上稍微高了一點點。

由於每投進一個三分球都會比投進一個兩分球多得一分，這樣接近的命中率，表示三分球在得分效率上，其實並不會比兩分球差。以三分球命中率最低的弧頂來說，每出手一次的得分期望值是1.038分，這表示兩分球得要有51.9%的命中率，得分期望值才會和它一樣（34.6%*3 = X*2, X=51.9%）。

因此，我們可以說在NBA的賽場上，投三分球的得分期望值，是比兩分球高的。而這樣的事實也清楚的反映在上圖中三分球的出手頻率上。

也就是說，NBA的球隊，其實也不像大家以為的那麼笨。各隊教練大概很早之前就都看過類似的分析，因此選擇以得分效率較高的方式來分配出手。而去年的事實也再次證明，這些NBA球隊有相當好的證據來支持他們的出手選擇，這比conventional wisdom顯然要有說服力得多。

而我們也可以輕易想像得到，在沒有這些統計數字之前，以各家球評對於「中距離跳投」的迷信程度，NBA各球隊肯定還在使用中距離跳投這個並非得分期望值最高的方式，當做比賽的主要得分手段。

這，就是知識帶來進步的最好例子。

我們這些做藥的人也一樣。

以前我們沒有好的實驗方法和儀器，不懂得科學的力量，所以我們只能用醫療上的conventional wisdom來治療病人。但隨著科技和生物醫學研究的進步，我們開始有了愈來愈多的數據可以當成證據，來讓我們做更為sensible的醫療選擇，讓醫療變得更有效。就好像看了投籃命中率的data之後，我們會選擇投更多的三分球，來提高自己球隊得分的期望值，增加球隊的競爭力一樣。

這個，就是實證醫學（Evidence-based Medicine）近年來大行其道的主要原因。

可是科學向來都是累積的，科學和統計方法的先天弱點，也常常讓科學家只能排除最明顯是錯誤的那條路，卻不見得能指引我們走上正確的道路。隨著證據累積得愈來愈多，被排除掉的錯路也愈來愈多，這就會讓科學家慢慢能夠引導大家，做出最logical，也對病人「得分期望值」最高的選擇。

但在這個過程中，也是會有科學家在證據累積不夠多的時候做出錯誤的判斷，誤把馮京做馬涼的狀況。

另一方面，科學證據的累積速度，也會受到科技進步的影響。所以可能過往我們根本沒辦法發現的事情，在某個科技被發展出來之後，忽然就變得一目了然。譬如說上面提到的投籃命中率分析，假設我們沒有足夠的設備去記錄、追蹤NBA每個球員的出手位置和結果，或著更單純的只是沒有人想到要這樣做，我們就不會拿到這個data，也不會知道，原來多投點三分球，其實是比較好的策略。

但在我們擁有這些data之後，再回去看過往的選擇，往往就會覺得不合理到極點。陰謀論的傳言也就會跟著甚囂塵上，殊不知背後真正的理由，只是我們當初不具備這樣的知識而已。

這樣的例子在醫療上多不勝數，以前介紹過的HbA1c和第二型糖尿病（TIIDM），就是一個很好的例子。過去我們都把HbA1c當作治療糖尿病效果的指標，因為HbA1c量的多寡，和血糖的高低有直接的關聯性。沒想到後來的研究發現，就算TIIDM病人的HbA1c降了，也不代表他們得到macrovascular diseases（譬如心肌梗塞和中風）的機會會降低，但macrovascular diseases才是TIIDM的致死主因。

因此，不知道這段歷史的人回頭去看，就會不明所以的覺得以前那些可以降低HbA1c的糖尿病藥，根本是莫名其妙的東西。控制糖尿病的最主要目的是要防止容易致死的macrovascular events，但吃了某個會降低HbA1c的藥之後，卻不能預防macrovascular events的發生，聽起來的確是不合理到極點，比較有想像力一點的人，甚至就會開始想像這是藥廠為了獲利亂賣藥的陰謀，卻不知道實際上這只是因為我們以前不知道原來降低血糖，未必能夠預防macrovascular diseases，這個驚人的發現，也是我們收集了很多額外的數據，並經過詳細分析之後，才逐漸變得越來越清楚的。

另一個很有趣的例子來自紅斑性狼瘡（SLE）的研究。SLE一般被認為是和autoreactive B cells相關的自體免疫疾病。這些autoreactive B cells會製造autoantibodies，攻擊自己身上的健康組織，造成大量的組織破壞，讓病人產生很多不適的症狀，甚至造成死亡。

既然出問題的是B cells，那麼我們就用可以殺死B cells的藥去把這些B cells給幹掉如何？

對於某些較為嚴重，難以用一般的免疫抑制藥物控制症狀的SLE病人來說，這樣的治療的確可以起到一些效果。其中一個研究很廣泛的藥物是rituximab，它是anti-CD20 antibody，可以借由一些還不是完全了解的作用機轉殺死大量的B cells（rituximab的作用機轉，也是一個以前以為很了解，現在發現其實我們只知道皮毛的例子），借由B cell depletion的方式來減低autoreactive B cells造成的傷害。

可是最近幾年的研究，免疫學家開始注意到有一小群的B cells，其實俱有抑制人體免疫系統過度活躍的功能，可以降低發炎反應，且可能可以防止自體免疫疾病的產生。研究人員把這群特別的B cells叫做regulatory B cells（B_regs）。

B_regs最初是在老鼠身上發現的。研究人員用老鼠建立了一個叫做experimental autoimmune encephalomyelitis（EAE）的疾病模型，用來研究人類身上一種叫做多發性硬化症（multiple sclerosis， MS）的自體免疫疾病。他們發現，在老鼠上如果完全拿掉B cells，已經發病、受到EAE所苦的老鼠，會無法自己回復到正常狀態（cannot achieve remission）。後來研究人員發現，原來老鼠無法恢復的原因，就是他們少了B_regs。

不久之後，一個在英國UCL的研究group，用SLE的病人當作研究對象，在人類身上也找到了屬於人類的B_regs，而且證明SLE病人的B_regs是異常、無法抑制發炎反應的。

考量到rituximab極為有效，副作用卻也可能相當強大的問題（免疫力降低導致容易受到病原菌感染，例如平常不會致病的JC virus，在服用rituximab的病人身上可能會造成 progressive multifocal leukoencephalopathy，PML），或許想辦法讓SLE病人的B_regs恢復功能，會是一個比無差別殺掉B cells，更好的治療方法。

尤有甚者，由於我們目前不知道B_regs失去功能是特屬於SLE的現象，還是一個自體免疫疾病共同的特徵，如果有其他自體免疫疾病的患者，他們的B_regs是沒有失去功能的，讓他們服用rituximab，也可能會減低藥物的效果。

在有了這樣的知識之後，我們對於自體免疫疾病的治療，就有了完全不同的認識。SLE雖然是B cells壞壞造成的疾病，但這群老鼠屎裡面還是有幾粒芝麻，一缸子打翻一船人顯然不是最好的做法。

也因此，當大家在看藥物研發和生醫研究這幾個領域的時候，一定要記住這是相對還不成熟，且飛快在進展的領域。幾年前看起來是學界共識的東西，可能幾年後就會被refined成完全不同的故事。在看待這樣的轉變時，適時地把自己放到歷史的脈絡底下去理解轉變的原因，是極為重要的，也絕對比瞎聽anecdotal式的陰謀論更能幫助理解藥物研發的過程與原理。


Simpler than conspiracy (2) --- It's because stats is counterintuitive

Simpler than conspiracy (3) --- It's because QOL does matter